NAD+及其前体可作为年龄相关性退行性疾病治疗靶点

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      【原文标题】Role of Nicotinamide Adenine Dinucleotide and Related Precursors as Therapeutic Targets for Age-Related Degenerative Diseases: Rationale, Biochemistry, Pharmacokinetics...

      【原文标题】Role of Nicotinamide Adenine Dinucleotide and Related Precursors as Therapeutic Targets for Age-Related Degenerative Diseases: Rationale, Biochemistry, Pharmacokinetics, and Outcomes

      【标题翻译】NAD和相关前体作为年龄相关性退行性疾病的治疗靶点的作用:原理、生物化学、药代动力学和结果

      【文献作者】Nady Braidy, Jade Berg, James Clement, Fatemeh Khorshidi, Anne Poljak, …… , Perminder Sachdev

      【发布杂志】Antioxidants & Redox Signaling

      【发布时间】2018.11

      【影响因子】6.323

      【文献总结】

        NAD+在细胞能量产生、DNA修复、基因表达、钙信号传导和免疫功能中发挥着重要作用。随着年龄的增长,氧化应激和慢性炎症的长期积累是NAD+下降的主要原因。NAD+前体如NMN可以在多种疾病中发挥重要的保护作用,成为人类衰老相关疾病治疗的潜在药物。

      【文献解读】

        NAD+的生物学作用:

        NAD+是人体必不可少的吡啶核苷酸,在许多关键的生物学过程中起主要作用,包括ATP的产生,以及胆固醇、脂肪酸和类固醇的合成。NAD+作为氢的受体,允许电子转移以进行氧化还原反应,从而使线粒体中产生ATP。ATP代表细胞的“能量货币”,细胞内NAD+含量的下降会导致ATP含量降低,通过能量限制最终导致细胞死亡。除了其在氧化还原反应中的作用外,大量证据表明NAD+不仅是代谢调节剂,而且还可以作为几种重要酶促反应的必需底物,如聚(ADP)-核糖聚合酶、免疫相关的外切酶CD38、沉默信息调节因子SIRTs等,参与DNA修复、基因表达,维护细胞内钙稳态和免疫作用。

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NAD+的作用(注:图片引自该文献)

       NAD+下降的主要原因:

       除了NAD+生物合成不足外,主要有两种情况会发生NAD+消耗:(1)氧化应激,暴露于活性氧自由基或紫外线条件下导致DNA过度损伤,从而使聚(ADP)-核糖聚合酶过度活化和NAD+消耗。由此导致ATP产生降低,通过凋亡或坏死途径致使细胞死亡;(2)慢性炎症,炎症细胞因子的产生可加速CD38活性并促进NAD+下降。使用NAD+前体促进NAD+合成是一种有潜力的临床治疗策略,可以改善细胞能量随年龄增长而下降的现象。

NAD+前体的有益作用:口服补充NAD+后血浆或组织中NAD+的含量没有任何明显的提升,可能是由于NAD+通过肠道的低效代谢,生物利用度差。目前,静脉内输注NAD+是临床上提高全身NAD+水平的唯一公认有效方法。但是,可以预料的是,作为替代的NAD+前体,包括烟酸(NA)、烟酰胺(NAM)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺核糖(NR)也会提供一些益处。

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       NMN是NAD+补救合成途径中的重要前体。

       研究显示,补充NMN可以通过作用于胰岛β细胞而对胰岛素水平产生积极影响。补充NMN也被证明可以减少肥胖和血管损伤;可以通过增加大脑线粒体呼吸,改善β淀粉样低聚物诱导的毒性和认知功能障碍来改善中枢神经系统功能;可以预防脑缺血引起的细胞凋亡,并增强脑损伤后的神经发生。最近的一项研究表明,NMN治疗可显著改善小鼠阿尔茨海默病的主要病理特征,包括认知障碍、神经炎症和突触丧失。因此,NMN有可能成为治疗阿尔茨海默病和其他与年龄相关的神经变性疾病的新的靶标物质。

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(注:图片摘自网络)

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